Promotie H.B. (Hedda) Somsen

Hieronder volgt een korte samenvatting van het proefschrift: 

Neurale ontwikkeling is afhankelijk van specifieke genexpressie patronen om te zorgen voor het genereren van de juiste celtypen op de juiste tijd en plek. Dit complexe proces is dan ook gevoelig voor veranderingen in expressie van ontwikkelingsgenen, wat kan zorgen voor neurale ontwikkelingsstoornissen. Het vinden van de mechanistische oorzaak van veel pathogene fenotypes is hierbij vaak nog een uitdaging. Patiënten hebben vaak verschillende genetische variaties die zorgen voor een neurale ontwikkelingsstoornis, maar kunnen wel overlappende klinische kenmerken vertonen, wat een indicatie geeft dat hetzelfde mechanisme ten grondslag ligt aan de ziekte. Wij identificeren grote klinische overlap bij neurale ontwikkelingsstoornissen die veroorzaakt worden door genetische variatie in genen die betrokken zijn bij het reguleren van genexpressie. Wij hypothetiseren dan ook dat dit de oorzaak is van neurale ontwikkelingsstoornissen zoals Cornelia de Lange syndroom. In dit proefschrift onderzoeken we of misregulatie van transcriptie gelinkt is aan neurale ontwikkelingsstoornissen door te focussen op drie van deze eiwitten: Integrator complex subunit 8 (INTS8), NIPBL en BRD4. Voor representatieve resultaten bestuderen we de functie van deze eiwitten in humane neurale cellen en weefsels maken we gebruik van pluripotente stamcellen om 2D, 3D, homogene en heterogene neurale culturen te maken. Vervolgens passen we meerder -omics methodes toe om het effect van patiënt variaties te bestuderen op de functie van het eiwit, transcriptie regulatie en verandering in het transcriptoom.