Promotie A. (Almira) Zada

Hieronder volgt een korte samenvatting van het proefschrift: 

Deze thesis richt zich op fundamenteel en translationeel onderzoek naar primaire pediatrische intestinale pseudo-obstructie (PIPO), veroorzaakt door defecten in het enterisch zenuwstelsel (ENS) en de functie van gladde spieren. In hoofdstuk 2 identificeerden we TFAP2B als een nieuw kandidaatgen voor neuropathische PIPO via whole exome sequencing (WES). Functionele analyses toonden aan dat een de novo deletie in TFAP2B leidt tot verstoring van de intestinale motiliteit, bevestigd door zebravismodelonderzoek. Hoofdstuk 3 richtte zich op Filamin A (FLNA), een gen geassocieerd met myopathische PIPO. We demonstreerden dat pathogene FLNA-varianten de expressie van de lange FLNA-variant blokkeren, wat resulteert in structurele en functionele afwijkingen van gladde spieren. Zebravismodellen bevestigden dat het verlies van de lange FLNA-variant leidt tot intestinale groeidefecten en verminderde motiliteit. In hoofdstuk 4 onderzochten we de rol van DNA-methylering in de ziekte van Hirschsprung (HSCR). Genoomwijde methylatieanalyses toonden hypermethylering van ENS-gerelateerde genen, waaronder MAB21L2, wat mogelijk bijdraagt aan HSCR-pathogenese. Hoofdstuk 5 beschreef de ontwikkeling van patiënt-afgeleide geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs) om de impact van genetische varianten in HSCR-gerelateerde genen te onderzoeken. Onze resultaten toonden aan dat deze varianten de differentiatie, migratie en proliferatie van enterische neuronale voorlopercellen beïnvloeden. Dit model biedt waardevolle inzichten in ziektemechanismen en mogelijke celtherapieën. Samengevat draagt deze thesis bij aan de kennis van PIPO en HSCR door genetische en epigenetische oorzaken te identificeren en nieuwe ziektemodellen en therapeutische strategieën te ontwikkelen.