Promotie T.G.A. (Thom) Reuvers

Korte samenvatting:

De ontwikkeling van peptide receptor radionuclide therapie (PRRT) en soortgelijke tumorspecifieke radionuclidentherapieën heeft gezorgd voor een revolutie binnen de nucleaire geneeskunde. Na jaren van onderzoek is PRRT met [177Lu]Lu-[DOTA-Tyr3 ]octreotaat (in het kort: 177Lu-DOTA-TATE), goedgekeurd door zowel EMA en FDA en wordt het uitgebreid toegepast bij patiënten met gastroenteropancreatische neuro-endocriene tumoren (GEP-NETs). Na intraveneuze toediening van PRRT wordt de somatostatine receptor subtype 2 (SSTR2) gebonden door de somatostatine analoog octreotate (TATE), waarna het radionuclide lutetium-177 lokaal cellulaire schade, zoals DNA-breuken, induceert tijdens radioactief verval. Het gebruik van PRRT wordt, naast GEP-NETs, ook (pre-) klinisch onderzocht voor andere SSTR2-positieve tumoren, zoals meningeomen, welke voorkomen in de hersenen. Ondanks dat de klinische resultaten tot nu toe veelbelovend zijn, is volledige genezing na behandeling met PRRT slechts zeldzaam. Het verhogen van de toegediende dosis is niet standaard mogelijk door een toenemend risico op toxiciteit, met de nieren en het beenmerg als de belangrijkste limiterende organen. Daarnaast is er nog veel onduidelijkheid over de factoren die de respons op PRRT bepalen, waar het meermaals is aangetoond dat de respons niet altijd correleert met de toegediende activiteit en opname in de tumor, en dus de cumulatieve geabsorbeerde stralingsdosis. Om de therapie beter te begrijpen en ook verder te verbeteren, kan onderzoek naar de stralingsbiologie, ofwel radiobiologie, van PRRT een belangrijke rol spelen. Een belangrijk voorbeeld hiervan is onderzoek naar de DNA-schade respons (DDR), een cellulair signaalnetwerk dat geïnduceerde DNA-schade detecteert en repareert. Veel van de huidige radiobiologische kennis van PRRT is gebaseerd op externe, of uitwendige, radiotherapie (EBRT). Er zijn echter belangrijke fysische verschillen tussen PRRT en EBRT, zoals de dosissnelheid, dosisdistributie en de linear energy transfer (LET), welke kunnen leiden tot belangrijke verschillen in de uiteindelijke biologische uitkomst. In dit proefschrift worden preklinische onderzoeken beschreven naar PRRT in NETs en meningeomen, met als doel om 1) de cellulaire respons op straling te karakteriseren in vergelijking tot EBRT, 2) combinatietherapieën te ontwikkelen door in te grijpen op deze cellulaire respons, met een focus op de DDR, en 3) nieuwe kweekmodellen te ontwikkelen om verder radiobiologisch onderzoek mogelijk te maken.