Promotie S.A.J. (Stefan) Buck

Korte samenvatting:

Taxaan chemotherapie wordt veel toegepast bij patiënten met uitgezaaide prostaatkanker. Na groei van de ziekte na behandeling met docetaxel komen patiënten met uitgezaaide castratieresistente prostaatkanker in aanmerking voor behandeling met cabazitaxel. Vroege resistentie tegen of ernstige toxiciteit door taxaan chemotherapie, zoals vaak waargenomen in de klinische praktijk, vraagt om nieuwe benaderingen om de initiële behandelrespons te verlengen.

Voortbordurend op preklinisch bewijs dat voortdurende androgeenreceptor (AR)-signalering de werkzaamheid van taxanen bij prostaatkanker schaadt, hebben we aangetoond dat de AR-signaleringsremmer (ARSi) darolutamide de werkzaamheid van docetaxel vergroot, zelfs in preklinische modellen die progressief zijn op ARSi. In overeenstemming met de rol van de AR als een belangrijke regulator van het G1-S-celcycluscontrolepunt, werd een vermindering van het aantal tumorcellen dat de S-fase binnenging aangetoond na incubatie met de combinatie. Een potentieel gevaar van combinatietherapieën is het uitlokken van geneesmiddelinteracties die de werkzaamheid van de behandeling kunnen beïnvloeden. Uit in vivo onderzoek bleek dat darolutamide geen invloed heeft op de functie van Oatp1b, een transporteiwit van docetaxel. De systemische concentraties van cabazitaxel bij patiënten veranderden niet bij combinatie met darolutamide. Deze bevindingen ondersteunen dat de gecombineerde behandeling van een taxaan en darolutamide vanuit farmacokinetisch perspectief veilig is.

Omdat taxanen vaak een ernstige daling van de hoeveelheid witte bloedcellen veroorzaken, werd een farmacokinetisch-farmacodynamisch populatiemodel beschreven dat de kenmerken van de patiënt en de systemische blootstelling aan cabazitaxel rechtstreeks koppelt aan het absolute aantal witte bloedcellen. De plasmaconcentraties van cabazitaxel bleken voorspellend te zijn voor een ernstige daling van de witte bloedcellen, waardoor vroege identificatie mogelijk is van patiënten die hierop een hoog risico lopen. Concluderend zijn in dit proefschrift nieuwe strategieën beschreven om de respons op taxaanbehandeling bij uitgezaaide prostaatkanker te verlengen. Toekomstig onderzoek zal zich richten op de klinische implementatie van de bevindingen gepresenteerd in dit proefschrift.