Promotie R. (Roberto) Stabile

Korte samenvatting:

Dit proefschrift onderzoekt de rol van epigenetica in het aansturen van fenotypische plasticiteit bij darm- en mondkanker. Het richt zich op hoe chromatine-remodelers en microRNA’s kankerprogressie en metastase beïnvloeden. Bij darmkanker worden subpopulaties zoals EpCAMlaag geïdentificeerd, die gekenmerkt worden door verhoogde mobiliteit, invasiviteit en chemotherapieresistentie, wat verband houdt met het CMS4-subtype, dat geassocieerd wordt met een slechte prognose. Daarnaast onthult de studie het bestaan van diverse subpopulaties binnen dezelfde kankercellijn, waaronder kankerstamcellen, die verschillende rollen vervullen in de tumordynamiek, wat wordt bevestigd door spatial transcriptomics data van patiënttumoren.

Bij mondkanker richt het proefschrift zich op de onderdrukking van het CDK2AP1 tumorsuppressorgen, dat vaak wordt neerwaarts gereguleerd door microRNA's, ondanks de lage mutatiefrequentie. Dit heeft belangrijke gevolgen voor de overleving van patiënten. Bovendien wordt de competitieve interactie tussen de SWI/SNF- en NuRD-chromatineremodelercomplexen in OSCC onderzocht, waarbij wordt aangetoond dat het verlies van CDK2AP1 een pro-inflammatoir secretoom versterkt, dat leidt tot de rekrutering van macrofagen in de tumormicro-omgeving.

Het proefschrift onderstreept het belang van epigenetische regulatie van fenotypische plasticiteit en suggereert dat CDK2AP1 en verwante chromatine-remodelers kunnen dienen als prognostische markers en therapeutische doelwitten. Deze bevindingen bieden nieuwe inzichten en strategieën voor kankertherapie, met nadruk op de verstoring van epigenetische interacties die bijdragen aan de aanpassingsvermogen en veerkracht van kankercellen.