Promotie M.C.H.J. (Tine) Goedhart

Hieronder volgt een korte samenvatting over het proefschrift:

Hemofilie is een erfelijke bloedstolling stoornis dat gekenmerkt wordt door een tekort aan het stollingseiwitfactor VIII (FVIII) bij hemofilie A of factor IX (FIX) bij hemofilie. Dit tekort leidt tot het minder goed stollen van het bloed. Hierdoor ontstaan makkelijk (spontane) bloedingen, vooral in de spieren en gewrichten. Ijzer deposities op deze locaties leiden tot verregaande gewrichtsschade, met ernstige invaliditeit tot gevolg.

Er worden verschillende graden van ernst van hemofilie onderscheiden. Er is sprake van ernstige hemofilie als het factor gehalte minder dan 1% is van normaal; van matig ernstige hemofilie, als het factor gehalte tussen de 1-5%; en van milde hemofilie als het factor gehalte meer is dan 5%. Bij ernstige hemofilie bloeden patiënten vaak spontaan, bij matig ernstige hemofilie bij gering trauma en bij milde hemofilie bij excessief trauma. Patiënten worden tegen het spontaan en frequent bloeden beschermd door het geven van profylaxe. Dit wordt gegeven bij bijna alle patiënten met ernstige hemofilie en sommige patiënten met matig ernstige hemofilie.

Profylaxe kan bestaan uit het vervangen van het ontbrekende stollingseiwit door middel van een factor concentraat (FVIII of FIX), of uit medicijnen die de functie van het ontbrekende stollingseiwit nabootsen (non-factor behandeling). Factor concentraten worden meestal meerdere keren per week in een bloedvat (intraveneus) toegediend, waarbij gestreefd wordt naar een factor gehalte van tenminste >1% in het bloed (dalspiegel). Van oudsher worden factor concentraten gedoseerd op basis van de toename van het factor percentage per kilogram lichaamsgewicht. Bij deze manier van doseren zien we echter grote verschillen in de behaalde factor spiegels per patiënt. Dit komt door grote interindividuele verschillen (IIV) in de farmacokinetiek (PK; pharmacokinetics) van de toegediende factor concentraten.

PK beschrijft wat er met het medicijn in het lichaam gebeurt na toediening. De PK wordt bepaald door de absorptie, verdeling, metabolisme en uitscheiding van het medicijn door het lichaam. Wanneer we rekening houden met de kennis van zowel de PK per individu als binnen een populatie patiënten, kan mogelijk beter en persoonlijker gedoseerd worden. Dit noemen we PK-gestuurd doseren. Hierbij worden individuele doseringen berekend aan de hand van individuele PK parameters zoals o.a. het verdelingsvolume, de halfwaardetijd en klaring. Deze PK parameters kunnen worden berekend – om precies te zijn geschat - na toediening van het factorconcentraat met een beperkt aantal (twee tot vijf ) FVIII/FIX spiegels per patiënt, het zogeheten PK profiel. Bij deze berekeningen wordt gebruik gemaakt van een statistische rekenmethode (Bayesian forecasting) en informatie uit een populatie PK model. Een populatie PK model is een wiskundig model dat de PK beschrijft van het geneesmiddel in een groep patiënten en dat inzicht geeft in de PK verschillen tussen personen (IIV).

Dit proefschrift bevat een aantal studies waarin we pieken en dalen beschrijven van de implementatie van PK-gestuurd doseren van profylaxe met factor concentraten bij personen met hemofilie in de dagelijkse praktijk. In het eerste deel focussen we op het verbeteren van PK-gestuurd doseren. In het tweede deel verdiepen we ons in het belang en het borgen van de kwaliteit van het PK-gestuurd doseren.