Promotie M.B. (María) Birkisdóttir

Korte samenvatting:

Dit proefschrift onderzoekt de accumulatie van DNA schade, met name transcriptie-blokkerende laesies, als drijvende kracht achter veroudering en neurodegeneratie. Daarnaast onderzoeken we interventies om de genomische stabiliteit te verhogen en de neuronale gezondheid en levensduur te verlengen in muismodellen met DNA-reparatiedeficiëntie. Hoewel een dieetbeperking (DR, OR MARIA DB?  DieetBeperking? idk) van 30% de gezondheid en levensduur aanzienlijk verlengt, laten onze resultaten zien dat Rapamycine, een mTOR-remmer en vermeende DR-nabootser, niet effectief is bij deze muizen. Verschillende anti-verouderingsmiddelen toonden ook geen effect, met uitzondering van NAD+ precursoren, waarschijnlijk door de rol van NAD in DNA-reparatie.  Verder laten we zien dat DR waarschijnlijk de hersenen beïnvloedt, althans in wilde type muizen, door de toename van DNA-reparatie en de vermindering van neuronale signalering. Met behulp van Purkinje-specifieke DNA-reparatiedeficiënte modellen demonstreren we de cel-autonome neuroprotectieve effecten van DR bij het voorkomen van neurodegeneratie en motorische achteruitgang. Onze bevindingen bevestigen de werkzaamheid van DR bij het verminderen van DNA-schade in reparatiedeficiënte muizen en ondersteunen het gebruik van deze modellen voor het ontdekken van interventies om de genomische gezondheid te behouden en de neuronale gezondheid en levensduur te verlengen.