Promotie L.R. (Lianne) de Haan

Hieronder volgt een korte samenvatting van het proefschrift:

Partiële leverresectie is veelal de enige curatieve behandeling voor patiënten met een perihilair cholangiocarcinoom. Dit is een maligniteit die ontstaat in de galwegen en leidt tot obstructieve cholestase. Tumor-geïnduceerde cholestase leidt tot een verminderde regeneratieve capaciteit van de lever, waardoor ondanks verschillende interventies zoals preoperatieve biliaire drainage, de mortaliteit 90 dagen na chirurgie rond de 18% ligt. Daarom is er behoefte om leverregeneratie farmacologisch te beïnvloeden om zo de regeneratieve capaciteit van de lever te verbeteren.

Deze these behelst de verschillende effecten van galzuren op leverregneratie na een partiële hepatectomie. Galzuurhomeostase na een partiële hepatectomie en de moleculaire pathways die de terminale fase (‘stopsignalen’) van leverregeneratie beïnvloeden werden uiteengezet. Daarnaast lieten we zien dat veranderingen in genexpressie ten gevolge van obstructieve cholestase grotendeels maar niet geheel herstelden na preoperatieve biliaire drainage in patiënten met een perihilair cholangiocarcinoom. Het uiteenzetten van de paden die leverregeneratie beïnvloeden biedt inzicht in eventuele farmacologische aangrijpingspunten, zoals de proliferatieve galzuurreceptor farnesoïde X receptor (FXR). In twee studies lieten we onverwachts zien dat de FXR-agonist obeticholzuur leverregeneratie niet verbeterde of versnelde na een partiële hepatectomie in ratten. De resultaten van deze studie zijn waarschijnlijk niet volledig extrapoleerbaar naar de mens, aangezien we aantoonden dat hamsters de humane pathofysiologie van obstructieve cholestase beter benaderen dan andere knaagdieren die veelal in leverregeneratiemodellen worden gebruikt. Deze these bevat ook twee studies die het gebruik van dichlorofluoresceïne om oxidatieve stress (bijvoorbeeld geïnduceerd door galzuren) in hepatocyten aan te tonen beschrijven. Oxidatieve stress is een bekende trigger voor leverregeneratie.